诺贝尔化学奖颁出！冷冻电镜——结构生物学的完美风暴

图说：2017年诺贝尔化学奖得主：瑞士科学家雅克·杜波切特（Jacques Dubochet），美国科学家约阿希姆·弗兰克（Joachim Frank），英国科学家理查德·亨德森（Richard Henderson） 来源/诺贝尔奖官网截图

　　昨天（4日），瑞典皇家科学院宣布将本年度诺贝尔化学奖授予三位科学家，瑞士科学家雅克·杜波切特（Jacques Dubochet），美国科学家约阿希姆·弗兰克（Joachim Frank），英国科学家理查德·亨德森（Richard Henderson）获奖，以表彰他们在发展研究冷冻电镜技术方面的贡献。

　　上海交通大学化学化工学院副院长朱新远教授和华东理工大学药学院黄瑾教授第一时间接受记者采访，解读了这一奖项。他们均表示，冷冻电镜，堪称结构生物学研究的一次完美风暴，更重要的意义在于，它将带来包括肿瘤等许多重大疾病研究及新药研发的突破。

　　什么是冷冻电镜技术？黄瑾教授介绍，顾名思义，就是指通过将样品快速降温使其固定在玻璃态的冰中，在低温下使用透射电子显微镜观察样品的成像技术，它是直接观察液体、半液体及对电子束敏感样品的一个重要方法。

　　图像是理解的关键。科学上的突破常常源自对于人类肉眼不可见的物体实现成功的可视化。比如，通过传统的电子显微镜，我们可以看到细菌，也可以发现病毒。可是，当我们要研究细菌病毒中的蛋白质，即极其细小的生物体时，却遇到了瓶颈——电子显微镜长期以来只能做一些相对低分辨率的结构解析工作，且强大的电子束流会破坏蛋白、生物切片等对温度敏感的样品。我们关于生物化学方面的地图长期以来一直充斥着大片的空白，因为我们原有的技术在对生物分子进行结构成像时遭遇严重困难。

　　黄瑾说，冷冻电镜技术的出现改变了一切。研究人员现在可以将运动着的生物大分子进行冷冻，并将它们前所未见的过程机制进行成像。这得益于三位诺贝尔化学奖得主的贡献：在1975年到1986年期间，约阿希姆·弗兰克他开发了一套图像处理方法，能够对电子显微镜获得的模糊二维图像进行分析并产生精细的三维图像。雅克·杜波内特将水加入了电子显微镜。在1980年代早期，杜邦内特成功实现了“水的玻璃化”——通过快速降温，他让水保持液态的前提下在生物样本周围迅速固态化，使得在电子显微镜的高真空环境观察接近生理状态的生物大分子成为可能。1990年，理查德·亨德森成功地使用电子显微镜得到了原子层面分辨率的蛋白质三维结构图像，这一成就证明了这项技术的巨大潜力。

　　黄瑾介绍，三位科学家开发了冷冻电镜技术，这项技术简化并大大提升了生物分子成像的质量，从而将生物化学领域带入了一个崭新的时代。不过，也需要指出，这三位科学家仅是冷冻电镜的开拓者，在这项技术推出后的二、三十年间，并没有得以广泛使用。直到最近，冷冻电镜技术进过多次优化达到梦寐以求的原子级分辨率后，迅速超越了核磁共振及X射线晶体学方法，成为了结构生物学的重要研究工具。

　　2013年，美国加州大学旧金山分校的华人学者程亦凡在一次实验中，将冷冻电镜的分辨率提升至3.4埃（一埃相当于10个纳米），同时，研发出单电子计数探测器，从此，研究人员越来越重视冷冻电镜技术在结构生物学中的作用。此后冷冻电镜技术给结构生物学领域带来了一场完美的风暴，迅速席卷了结构生物学领域，传统的核磁共振、X射线晶体衍射长期无法解决的许多重要蛋白质机器及膜蛋白的高分辨率结构，一个个被迅速解决，纷纷强势占领顶级期刊和各大媒体版面。值得一提的是，接过冷冻电镜技术开拓者接力棒的都是一副副中国面孔，比如程亦凡博士、施一公博士、杨茂君博士、柳正峰博士，他们所解析的多种原子水平超高分辨率的生物大分子复合体结构，震惊世界。有人这样评价，“如果今后以冷冻电镜技术的分辨率作为一个标准，那么，诺贝尔化学奖的得主将属于中国人。”

　　朱新远教授则指出，冷冻电镜技术的使用，将大大推进重大疾病药物的研究工作。未来，标靶药物是医药界研究的主流，副作用更小，药效更明显。而靶向研究中最重要就是分析小分子和蛋白质是如何结合在一起，这就需要冷冻电镜的核心技术。据了解，冷冻电镜仍有提升空间，如果其分辨率能达到2埃左右，对于药物设计和筛选就非常有帮助，将带来非常巨大的市场。此外，除了生物学，由于冷冻电镜技术分辨率已经是埃的数级，超越纳米级，它对于纳米技术的研究、新材料开发也具有极大的潜力。

　　新民晚报记者 张炯强