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【新时代新作为新篇章】上科大团队解析分枝杆菌关键药靶蛋白结构 开辟抗生素研发新途径

来源:新民晚报     记者:郜阳     作者:郜阳     编辑:任天宝     2019-01-25 18:09 | |

图说:免疫化学研究所和iHuman研究所团队合影 上海科技大学供图.jpg

图说:免疫化学研究所和iHuman研究所团队合影 上海科技大学供图(下同)

   如果用八个字形容上海科技大学免疫化学研究所博士研究生张兵的这6年,或许没有比“屡战屡败、屡败屡战”更贴切的了。“结核病是一个‘穷人病’,由于利润低,很多知名药物公司都停止了研发,我们科研工作者应该把这个担子挑起来。”每当他信心殆尽时,导师饶子和院士的话又在他耳边回荡。

   一次次的尝试和总结,终于在今天迎来了收获——其所在的科研团队先后克服了样品量少、稳定性差以及晶体生长和衍射等诸多难题,率先在国际上解析分枝杆菌关键药靶蛋白MmpL3以及“药靶—药物”复合物的三维空间结构,揭示了创新药物杀死细菌的全新分子机制,为今后新型抗生素的研发开辟了一条全新路径。

图说:分枝杆菌药靶蛋白MmpL3结合底物类似物的结构(左)和MmpL3蛋白与抗结核临床药物SQ109的复合物结构(右) 研究组供图.jpg

图说:分枝杆菌药靶蛋白MmpL3结合底物类似物的结构(左)和MmpL3蛋白与抗结核临床药物SQ109的复合物结构(右) 研究组供图

   结核分枝杆菌“强大”也有“阿喀琉斯之踵”

   结核分枝杆菌,是引起致命性疾病结核病的病原菌,可侵犯全身各器官,尤以肺结核最为常见。自上个世纪中叶链霉素作为第一个抗结核药物被应用于临床治疗以来,人类与结核病抗争的历史已逾150余年。

   尽管科学家们已经开发了异烟肼、利福平等抗结核药物,然而近年来,艾滋病与结核病的交叉感染以及药物的不合理使用,导致了耐药结核病的产生,再次成为危害全球公共卫生的严重问题。“全世界目前仍有约三分之一的人口被结核杆菌感染。我国也是世界上的结核病的高负担国之一,因此针对结核分枝杆菌新药靶点的发现以及新药研发迫在眉睫。”免疫化学研究所特聘教授、中科院院士饶子和介绍。

   不同于其他细菌,作为一种分枝杆菌,结核杆菌的细胞表面有一层非常致密的细胞壁,而分枝菌酸就是这层细胞壁的主要成分之一。由于分枝菌酸的存在,结核杆菌不仅可以“抵御”许多化学物质的侵蚀,还可以耐受很多常见的抗生素。

   不过,在强大的敌人也有“阿喀琉斯之踵”——结核杆菌赖以生存的分枝菌酸,其合成与运输的过程恰恰就是它的致命弱点。“我们在分枝杆菌中发现了一个极具研究价值的药靶蛋白MmpL3,它好像一台‘传送机’,负责把细菌在细胞内合成的分枝菌酸前体转运到细胞膜外,这些前体物质会被进一步加工合成为分枝菌酸。”饶子和介绍。

   这台“传送机”的动力来源于膜外侧的质子向膜内侧流动形成的质子流。这股质子流就像水流发电一样,给这台“传送机”提供了源源不断的动力。鉴于MmpL3对分枝杆菌至关重要的地位,它已成为抗结核新药研发的一个关键靶标。但是,这台“传送机”的构造仍然是一个谜,若能破解,无疑会在“阿喀琉斯之踵”上射上关键一箭。

图说:免疫化学研究所科研团队合影 上海科技大学供图.jpg

图说:免疫化学研究所科研团队合影

   研究步步推进水到渠成

   免疫化学研究所特聘教授饶子和院士的科研团队一直致力于针对结核杆菌的新药靶点研究及新药研发。去年10月25日,研究团队基于分枝杆菌能量代谢系统呼吸链超级复合物的高分辨率冷冻电镜结构,揭示了生命体内一种新的电子机制。同时,这也是首次通过结构生物学的研究,发现超氧化物歧化酶直接参与呼吸链系统氧化还原酶超级复合体的组装、并协同工作的现象,这一研究成果为抗击严重威胁人类健康的耐药结核的新药研发奠定了重要基础。

   研究团队没有停下“攻坚战”的脚步,探索MmpL3的工作机制引领着团队不断前行。历经近6年的漫长时光,最终利用X-射线晶体衍射技术,成功解析了MmpL3蛋白及其与多种候选药物复合物在原子分辨率水平的三维空间结构,破解了这台“传送机”工作的奥秘和候选药物的杀菌机制。“很多时候我们通宵达旦在上海光源国家实验室开展实验,衍射了成百上千颗的蛋白质晶体,但却无法获得一套可开展后续工作的数据。”张兵告诉记者,“师长给了我们很多指导和鼓励,学校也提供了优质的后勤保障,让我们终于功课了这个难题。”

   研究发现,MmpL3蛋白可分为膜外、跨膜和细胞内三个部分。同时,研究人员还捕捉到这台“传送机”在输送底物(分枝菌酸合成前体类似物)时的状态,首次描绘了其在工作状态的三维图像。

   弄清楚“传送机”怎么“瘫痪”

   MmpL3蛋白是抗结核新药研发的一个重要靶标,现在处于临床研究II-III期的抗结核药物SQ109被认为是该蛋白的作用靶点,此次研究还揭开了SQ109如何进攻MmpL3蛋白使其失活、杀死细菌之谜。

   研究发现,SQ109等抑制剂小分子都靶向MmpL3蛋白的跨膜区,“封闭”该蛋白的质子内流通道,破坏MmpL3工作时的能量供给,直接造成这台“传送机”的“瘫痪”。

   为了设计更有效的抑制剂,研究团队还利用计算机“虚拟筛选”技术,对成药库的药物分子进行了筛选。研究人员惊奇地发现,一种曾经在市场上销售的减肥药利莫那班竟有可能是MmpL3蛋白的抑制剂。更令人不可思议的是,利莫那班是全球首个针对人源大麻素受体CB1的拮抗剂,“很难想象靶向人类蛋白受体的药物也可以杀死结核杆菌。”饶子和院士说。随后研究团队又解析了利莫那班与MmpL3蛋白复合物的三维结构,从而证实了这一结论。

   据饶院士介绍,MmpL3蛋白隶属于RND蛋白质超家族。这类蛋白质广泛存在于各种病原菌中,它们主要扮演着“药泵”的角色——当细菌摄入抗生素后,这类家族的蛋白质就开始工作,负责把细菌胞内的抗生素排出胞外。因此,这类蛋白质也往往是病原体对抗生素耐药的罪魁祸首。有趣的是,尽管RND蛋白质超家族的成员们形形色色,长相也不尽相同,但它们都通过质子内流获取能量、行使功能。“本研究首次勾勒出药物分子如何精确制导‘打击’引发细菌耐药的蛋白质超家族成员关键活性部位的三维图像,其意义在于不仅为由分枝杆菌引起的结核病、麻风病等疾病的药物研发奠定了重要的理论基础,更为新型抗生素的研发、解决全球日趋严重的抗生素耐药问题开辟了一条全新途径。”饶子和表示。

   该成果今日凌晨在国际顶尖期刊《Cell》(细胞)上发表,上海科技大学2013级硕博连读研究生张兵为论文第一作者,饶子和院士为通讯作者。“基础研究到临床转化还有很长的路要走,我们立志要做拥有自主知识产权的新药,为彻底根除结核病做出贡献。”张兵如是说。

   新民晚报见习记者 郜阳

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