环形RNA太多抑制免疫因子，太少引发红斑狼疮 它“奉献的一生”被上海科学家发现啦

来源/中科院生化与细胞所（下同）

　　 新民晚报讯（见习记者 郜阳）中学时，你是否曾因为DNA、RNA和蛋白质构成的中心法则而晕头转向。你或许不知道的是，线性RNA还有一个“亲兄弟”，曾经被视作人类基因组内的“暗物质”，它叫环形RNA。自从被破译成环机制以来，它就是生物科学家眼中的宠儿。随着对环形RNA的了解逐步加深，它的神秘光环也一圈圈退去。这不，中国科学院生物化学与细胞生物学研究所陈玲玲研究组首次发现，这些拥有独特结构的环形RNA可以抑制天然免疫因子PKR的活性，在细胞受病毒感染时，环形RNA“自我牺牲”，从而释放PKR参与抗病毒免疫；而环形RNA含量过低，又与自身免疫性疾病——系统性红斑狼疮有着密切关系。该成果为环形RNA在天然免疫中的重要功能研究奠定基础，并为自身免疫性疾病的临床诊断和治疗提供了新思路。

图说：陈玲玲（左二）课题组 

　　 RNA分子家族的“新人”

　　 2014年9月，中科院生化与细胞所陈玲玲研究组合作发现了一种新的基因组“暗物质”——来源于基因外显子区域的环形RNA新分子，破译了其成环机制，并揭示这类“暗物质”在基因表达调控中有重要功能作用。

　　 不过与它的老大哥——被科学家反复深刻剖析论证与人类生命活动密切相关的线形RNA相比，环形RNA身上有着许多未解之谜。科学家们对其细胞定位、成环机制和功能研究的热度持续“升温”，俨然成为非编码RNA领域的“网红”。

　　 也难怪，环形RNA在哺乳动物基因组中广泛存在，但其与对应线性RNA含有几乎完全一样的序列，但特殊的环形结构限制了目前已有技术手段对其开展功能研究。

　　 自2011年回国建立实验室以来，陈玲玲就开始了与非编码RNA的科研长跑，取得了一系列突破性研究成果。每当谈起自己熟悉的工作，陈玲玲的脸上总露出富有感染力的笑容，显然对于外人看来枯燥的基础研究，她乐在其中。

图说：图片艺术化地展现了如铜钱草叶般的环形RNA的形状，借用铜钱草的药用价值暗示环形RNA具有潜在应用价值。

　　 环形RNA奉献的一生

　　 在前期研究中，陈玲玲研究组证明环形RNA的“生长”缓慢。“我们更想解析环形RNA及其对应线形RNA‘一生’的异同，包括它的‘生’（生成调控）、‘死’（稳定性与降解）还有‘长相’（二级结构折叠）。”陈玲玲告诉记者。

　　 研究组发现，在病毒感染的细胞中，只有环形RNA快速、大规模下降。这种现象是否有生物学意义，科研人员提出了假设：环形RNA可能具有特殊结构，结合并抑制某种天然免疫因子的激活来维持机体细胞正常内环境稳定；当天然免疫应答发生时，细胞内的环形RNA被大量清除，使一些天然免疫因子参与免疫应答。

　　 果然不出所料，在近期研究环形RNA的二级结构过程中，这一想法得到了印证，而与环形RNA“情投意合”的，是在天然免疫应答过程中发挥关键作用的PKR。“当病毒感染细胞时，过多的环形RNA会导致PKR活化被抑制，病毒的扩增就不受限制，细胞也会死亡。”陈玲玲介绍，“因此，细胞中存在一类酶，通过切割降解环形RNA，可以让PKR恢复‘自由身’。”要知道，环形RNA的生长可远远比不上被大规模降解的速度，如此一来，PKR就能参与到细胞的抗病毒免疫过程了。陈玲玲也把环形RNA的一生归纳为“生得曲折，死得其所，奉献的一生”。

　　 过少环形RNA引发新问题

　　 就像硬币总有两面，环形RNA过多会导致PKR活性不足，那要是环形RNA不足呢？陈玲玲找到了上海交通大学医学院附属仁济医院风湿科主任沈南教授寻求合作。研究组在沈南提供的样本中意外发现，来源于系统性红斑狼疮病人的细胞中，PKR异常“活跃”，环形RNA则“郁郁寡欢”。

　　 目前，人类面对的健康“杀手”主要有三：肿瘤、心血管疾病和自体免疫疾病。系统性红斑狼疮正是自身免疫病的原型。据介绍，我国狼疮的患病率达千分之一，发病人群高达数百万，但目前缺乏有效的生物标志物指导临床治疗，也没有特异性免疫干预治疗手段。对于红斑狼疮的最“深”认识，此前也只停留在了解到先天免疫系统过度活化是狼疮免疫调节紊乱的核心环节。

　　 在这次研究中，研究人员通过检测红斑狼疮病人体内数据发现，天然免疫因子PKR及其下游免疫信号通路就好像脱缰野马般肆意奔腾，而环形RNA在病人体内数量很低。“环形RNA就像缰绳一样，给PKR‘套上’后，它们就‘老实’多了。”沈南说，“我们通过技术手段让环形RNA在病人来源的免疫细胞中数量增多，可以观察到过度激活‘运转’的天然免疫因子PKR及其下游免疫信号通路被显著‘控制’。”

图说：图片展示了环形RNA的结构及其由病毒入侵细胞后触发的大规模降解，其创意来源于影片“The Matrix”，如同电脑病毒入侵后导致系统触发相应的保护机制。

　　 未来还长路漫漫

　　 中国工程院院士、南开大学校长曹雪涛对该成果也赞不绝口。他表示，这一成果阐明了环状RNA的降解机制，并把环状RNA与天然免疫应答调控机制以及系统性红斑狼疮发病机制联系在一起开展研究，为免疫炎症的自身调控方式提出了新的观点，也为炎症性自身免疫疾病发病机制及未来的干预治疗提出了新的思路和潜在靶点。

　　 “这对我们来说是激动人心的一天。”沈南很是兴奋，“目前，我们评估红斑狼疮病人病情严重程度的方法还不能满足临床需要，今后如果能定量环形RNA在病人体内的活跃水平，就能帮助临床医生分析病情，以及判断药物的作用。”在沈南看来，这一研究成果为红斑狼疮治疗找到了潜在靶标、部分解释了发病机理，也提供了治疗的可能新思路。

　　 据介绍，研究组已经开始在小鼠模型上开展验证实验。“我们也清楚认识到，这是万里长征的第一步，离利用环形RNA作为治疗手段，还有很漫长的路要走。”陈玲玲表示，“但这一成果也为我们提供了新的视野，我们希望看到自己的基础研究能在未来服务于人民。”

　　 该研究成果于今日23时30分在线发表于国际权威学术期刊《细胞》（Cell）上。