上海科研人“背靠背”发表两项成果 对全面认识C类GPCR的信号转导机制有重要意义

图说：代谢型谷氨酸受体结构示意图 采访对象供图

　　新民晚报讯（记者 郜阳）代谢型谷氨酸受体属于C类G蛋白偶联受体（GPCR）家族，是人体内最重要的神经递质受体之一。目前在人体内共发现了8种代谢型谷氨酸受体（mGlu1-8），其功能涉及学习、记忆、情绪以及疼痛感知等，是阿尔茨海默病和精神分裂症等疾病的治疗靶点。然而，迄今尚无靶向这类受体的药物成功上市，因此其结构与功能研究对精神神经系统疾病的新药创制具有重要意义。

　　与其他类型的GPCR相比，mGlu等C类GPCR具有独特的激活机制，受体必须形成同源或异源二聚体才能行使功能。但是，长期以来不同类型二聚化对于受体活性的调控机制和该类受体如何激活G蛋白等细胞内效应蛋白一直不清楚。

　　近日，中国科学院上海药物研究所吴蓓丽研究组、赵强研究组、王明伟研究组和柳红研究组联合中国科学院生物物理研究所孙飞研究组和华中科技大学刘剑峰研究组，在C类GPCR结构与功能的研究领域取得了一系列重要进展：解析了多种人源代谢型谷氨酸受体处于不同功能和不同二聚化状态下的三维结构，包括处于非激活态的mGlu2同源二聚体、mGlu7同源二聚体和mGlu2mGlu7异源二聚体、处于激活中间态的mGlu2同源二聚体以及处于完全激动态的mGlu2和mGlu4分别与G蛋白的复合物等。此外，他们还解析了mGlu2跨膜结构域分别与两种负性变构调节剂结合的复合物结构，并在此基础上开展了系统的功能研究。这是首次对代谢型谷氨酸受体从非活化到完全活化状态精细构象变化过程的全面阐释，并揭示了其同源和异源二聚体复杂的信号转导模式，为深入认识该类受体在中枢神经系统中的功能调控机理提供了重要的依据，对于全面认识C类GPCR的信号转导机制具有重大意义。两项研究成果于伦敦时间2021年6月16日下午16时在国际顶级学术期刊《自然》（Nature）上“背靠背”在线发表。

　　以往的研究表明，C类GPCR二聚体通过调节两个亚基间的相对构象调控受体的功能。此次，上海药物所的联合研究团队通过解析不同代谢型谷氨酸受体的结构，发现不同受体以不同方式形成同源二聚体将各自构象稳定在非活化状态。与之前测定的mGlu5结构类似，mGlu7的非激活态结构呈现一个完全开放的构象，两个亚基的跨膜结构域之间距离较远，没有直接接触。与此不同，mGlu2二聚体中的两个跨膜结构域彼此靠近，通过各自的第四跨膜螺旋（TM4）形成紧密的相互作用。利用氨基酸突变和细胞信号转导实验，研究人员证实mGlu2中的这一二聚体界面是该受体亚型特有的，对于稳定受体的非活性状态发挥着重要的作用。这一发现展示了该类受体功能调控模式的多样性。

　　该研究的另外一项突破是首次为研究代谢型谷氨酸受体的非对称激活机制提供了直接依据。此外，联合研究团队还对mGlu异源二聚体的组装和功能调控机制进行了探索。