民生调查 | 新药研发为何又难又贵? "原研药罕见、仿制药集中"的尴尬局面有望改变

来源/视觉中国

由中国海洋大学、中国科学院上海药物研究所和上海绿谷制药联合研发的治疗阿尔茨海默症新药“甘露寡糖二酸（GV-971）”近来备受瞩目。因为这款国产新药顺利完成了临床3期试验，这意味着在整个新药研制流程中迈出关键一步。长期以来，我国“I类新药”屈指可数，中国制药长时间以模仿、跟随为主。然而近年，随着中国科技研发能力不断提升，国家政策不断倾斜支持，“原研药罕见、仿制药集中”的尴尬局面有望改变。

为何新药研发难且贵？

总所周知，药物研发周期长、成本高，尤其是具有自主知识产权的原始创新药，更是耗时耗力。“甘露寡糖二酸”有望在年内申请上市，但从早期研发算起，这款药物已经历了21年的研发过程。同样计划今年上市的我国第一个艾滋病治疗新药“艾博卫泰”，研发耗时15年，耗资超过1亿元。新药研发究竟是怎样的过程，哪些环节最花钱？

“严格来说，新药的研发包括发现和开发两个重要部分。”以在常用药物中占绝对多数的化学小分子药为例，上海交通大学医学院特聘教授、医药生物信息学中心主任张健向本报记者详细介绍新药研发的全过程。

在新药的发现阶段，科研院所或药企研发部门最先需要找到与疾病最相关的靶标、生物标记物及它们和药物的关系。药物靶标的寻找是原始创新的最关键，也是最难的部分。“我们已知人体一些蛋白质等化合物和某些疾病有关联，但是否能够通过调控、干扰逆转疾病还是未知。”张健说。研究表明，人体内可能存在的药物作用靶标约有几千个，而目前已确认的药物靶标只有不到十分之一。

找到药物靶标后，要通过发现先导化合物、优化化合物活性并且筛选出高质量标准的“候选药”。这部分工作目前可以有部分通过计算机设计提速，在化合物库中进行筛选。筛选过程是根据候选药物综合性能进行评价，有时候是“万里挑一”。

从发现到开发等于是新药走出实验室。候选新药如果满足可制备条件（比如是否有足够原料生产），通过大型制药公司或外包公司开展药物动力学试验以验证吸收、分布和代谢情况；通过动物实验研究基本的安全性、毒副作用及作用效果；最后也是最重要的，要经过前后三期临床试验，验证药物在人体使用的安全有效性。

“新药发现阶段耗时多长，可谓难有‘上限’，通常5-10年都很正常，因此成本也不低。但最花钱的部分还是开发阶段，尤其是临床试验需要召集大量志愿者，这是一笔巨大的开销。”张健说。

相对来说，仿制药就像原研药的“表兄弟姐妹”，靶标相同、药物结构一样(或类似)，意味着毒性、代谢等表现都相同(或相似)；临床试验也可以集中于II期和III期，着重与原研药的比对试验，因此大大降低了成本。

新药研制如何加速？

我国制药工业起步晚，仿制药的研发仍是多数药企的主要业务。“仿制药也因创新程度不同而有所区别。比如跟随模仿的‘me－too’药几乎是纯模仿；还有在化学、生物领域‘抄捷径’，但或许能获得部分改良的‘me－better’药。”张健认为，未来探寻靶标研发原创新药是必然趋势，但当下正处于过渡阶段，仿制药也很重要，这是一个必然过程。为了让老百姓用上与原研药“同药同效”的平价仿制药，3年前国务院正式部署，国家食药监总局组织实施，启动仿制药质量和疗效一致性评价工作，规定到今年年底应完成289个基药品种、17740个批文的评价工作。

近年，在国家政策引导下，药企对新药研发和投入的力度加大；随着科学技术的进步，科研设施和平台不断搭建，中国原创新药的研发能力也不断加强。“政策的作用是显著的。2015年1月到2016年2月间，全国共有五千多个临床批件，国内药品注册审批速度正明显加快。”张健说，“以往我国的新药研发管理关卡设在进临床前，而近年审批态度正向欧美特点靠拢，也就是‘临床易进，生产难出’。让更多新药能够进入临床，真正在病人身上看看是否有效，这才是合理的。”据报道，我国一年平均14个获得临床批件的新药项目，只有1个能够最终拿到生产批件。而在国家重大专项支持下统计的最新数据显示，目前已有168个中国新药化合物进入III期临床试验。

中国市场和中国科学家的创新能力也正为缩短国际差距而作出贡献。我国目前医药外包产业正蓬勃发展，药品研发、生产、销售等环节通过外包的方式由专业化企业分工操作，也成为制药产业减少成本、均摊风险、提升效率的有效业态。“创新药的研发失败率高，国外比较好的机制是，研发由科研院所等完成，资金来源多元，允许失败。开发标准化过程行程链条产业，使每个环节都由最专业的人来做，而且研发风险分摊后，企业的成功率得到保证，他们的盈利又能够再回馈研发源头。”

上海交大医学院近期完成一项关于人类衰老、糖脂代谢和肿瘤疾病调控靶标SIRT6的原创药物临床前研究，已经拿到若干中外专利。在这项研究中，发现的第一环来自临床，张健课题组通过大量临床资源摸排患者身上的敏感蛋白，直接验证潜力靶标，这已成为团队“寻找种子”的一种有效方法。基于此而摸索出的一系列药物研制方法和技术，也成为为中国患者“定制”适合人群特征药物的有效有力方式。“药物的发现是一切的源头，依赖已有基础研究寻找靶标永远慢人一步。而这种方式直接依赖病人信息，从源头创新，且更适应人群，是我国制药发展的趋势。”

新民晚报记者 易蓉