重大突破！上科大团队揭示G蛋白偶联受体多重药理学分子机制

图说：iHuman研究团队合影 来源：上海科技大学（下同）

　　新民晚报讯（见习记者 郜阳）新年伊始，上海科技大学iHuman研究所在人体细胞信号转导研究领域取得重大突破。该团队率先解析了与肥胖、精神类疾病密切相关的靶点——五羟色胺2C受体的三维精细结构，并以此为线索，揭示了人体细胞信号转导中的“重要成员”——G蛋白偶联受体（GPCR）家族多重药理学的分子机制。今天，该成果在国际顶尖学术期刊《细胞》上在线发表。

　　体细胞表面分布着许多G蛋白偶联受体，其功能相当于细胞的“信号兵”。这些“信号兵”负责细胞间的信息交流，进而广泛参与人体生理或病理状态的调节。它们与人们的日常生活密切相关——比如眼睛能看到灿烂的阳光、舌头能尝到食物的酸甜苦辣，其失调将导致疾病的发生。因此，GPCR是药物研发领域的“宠儿”，目前市场上超过40%的在售药物都以GPCR为靶点。GPCR家族成员具有非常保守的七次跨膜螺旋结构，配体与受体结合后，通过跨膜区的构象变化，将信息传递到细胞内。配体的性质决定GPCR的状态：起激活作用的配体（激动剂）使受体活化，而起抑制作用的配体（拮抗剂）则抑制受体活性的发挥，受体与这两类配体结合后呈现的三维结构可以说是这个受体的“动静两面”。针对不同的GPCR，激动剂或拮抗剂配体具有不同的药物开发价值。

　　作为GPCR家族的一份子，五羟色胺2C受体（5-HT2C）负责调控人体情绪、食欲、睡眠、疼痛、成瘾、记忆等多个重要生理和心理状态。同时，五羟色胺2C受体也是抑郁症，精神分裂症，药物成瘾以及其他精神类疾病的潜在药物靶标。然而，基于五羟色胺2C受体的药物研发并不顺利，很多疗效很好的小分子药物由于脱靶效应导致不同程度的副作用。究其原因，主要是由于五羟色胺受体家族成员间相似度很高，导致药物无法准确识别其作用靶标。这种现象在其它靶向药物中也经常出现，成为药物研发的痛点。

图说：研究团队同时解析了激动剂和拮抗剂结合的两种不同状态的受体结构 

　　因此，在针对GPCR进行药物设计时需要根据实际情况采取不同策略：一种方案是使药物具备高度选择性，即一种药只作用到一种靶点上，这样有助于避免药物的副作用，这也是传统药物设计所采取的方案；另一种则是使药物具备多重药理性，即一种药物作用到多个需要的靶点上，在巧妙规避产生副作用靶点的同时，提高药物治疗复杂疾病的药效。鉴于此，2014年6月，上海科大iHuman研究团队决定以五羟色胺2C受体为研究对象探索多重药理学药物设计的结构基础。在随后的两年半中，研究团队克服重重困难，在尝试了200多个克隆构建、多种蛋白质表达系统及纯化条件、结晶优化及实验数据收集后，最终同时解析了激动剂和拮抗剂结合的两种不同状态的受体结构。

　　通过获得五羟色胺2C受体与两种不同药物分子相结合的“3D照片”，研究者首次在一种GPCR上分别揭示激动剂具有多重药理特性以及拮抗剂获得高选择性的分子机制。为针对不同需求设计更加精准的靶向药物提供了理论依据。值得一提的是，这也是在国际上首次获得处于拮抗状态五羟色胺受体的三维结构。

图说：论文第一作者彭瑶

　　“在人体中有800多个G蛋白偶联受体，但至今只有近50个GPCR的新结构获得解析。在此之前，只有2个五羟色胺受体结构得到解析，并且均是激动态的”。论文第一作者彭瑶说：“这一对受体结构就好似一个人具有完全不同的双重性格。通过分析和比较两个结构及功能异同，为我们深入研究五羟色胺2C受体与药物分子的相互作用机制提供了极其宝贵的信息。”

　　“通过分析晶体结构以及两种不同配体的药理学作用，我们提出了针对G蛋白偶联受体结构进行多重药理性药物设计的思路。相信这种尝试对未来药物研发必将有很好的启发意义。” iHuman研究所刘志杰教授表示。据介绍，此次研究成果将为新一代G蛋白偶联受体药物设计描绘出更加清晰的路线图。