上科大近日取得一系列科研成果 其中一项破解四十年谜题

来源/视觉中国

新民晚报讯（见习记者 郜阳）连日来，上海科技大学不少课题组在各自领域分别取得突破。课题组分别完成了哺乳动物细胞中潜在纳米药物的三维定量观测、通过全基因组CRISPR筛选寻找肿瘤免疫治疗新靶点、发表生物大分子纳米微纤材料综述及原位观测胶体粒子在气液界面处自组装形成二维超晶格结构的过程。其中，上述最后一项研究破解了困扰学术界近四十年的谜题。

图说：细胞三维纳米成像与细胞内纳米材料的三维分布 上海科技大学供图

实现哺乳动物细胞中潜在纳米药物的三维定量观测

在细胞水平研究功能性纳米物质与细胞内生物结构的相互作用，对于在纳米医药、纳米毒理学等新兴领域的深入探究至关重要。上海科技大学物质学院江怀东教授课题组、刘志教授课题组与国家纳米科学中心陈春英课题组合作，在基于同步辐射大科学装置的生物成像领域取得重要进展，为生物细胞高分辨结构与功能成像提供了新的思路。

该项研究利用X射线谱学、扫描透射成像等多模式成像技术，并结合纳米CT新算法，实现了哺乳动物巨噬细胞的高分辨成像，并定量观测了潜在纳米抗癌药物在细胞内的三维分布。为理解纳米药物的高效低毒抗肿瘤效果提供了重要信息，同时为在亚细胞器尺寸上研究纳米材料的生物学效应提供了新方法。

目前，细胞及亚细胞结构的直接成像主要通过传统光学显微镜与电子显微镜。然而光学显微镜受限于自身分辨率或荧光标记等因素，无法针对细胞内非荧光物质进行三维高分辨成像；电子显微镜受制于样品制备方式和电子穿透深度，仅能对细胞切片进行观测。而X射线具有穿透性强、波长短的特性，因此基于同步辐射光源的X射线成像技术是在亚细胞器水平研究细胞结构的有力工具。

该项工作主要是在国内第三代同步辐射上海光源的软X射线谱学显微光束线站开展的。利用扫描透射X射线成像技术得到单个巨噬细胞的二维投影，随后通过新型纳米CT算法实现单个完整哺乳动物细胞的无损三维纳米成像。同时根据不同元素对X射线吸收的差异，利用同步辐射光源的能量可调特性，实现化学分辨成像，能够直接观测和精确定位细胞内含有Gd元素的纳米抗癌物质的三维分布，并进行定量分析，成像分辨率可达到75纳米。

该工作基于大科学装置发展了一种具备化学分辨能力的X射线三维高分辨成像技术，为纳米尺度的物质结构及功能性作用机理研究提供直观可靠的定量化观测手段，未来将会在材料学、纳米科学、环境科学和生物学等领域得到更广泛的应用。

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寻找肿瘤免疫治疗新靶点

作为人体免疫系统的重要组成部分，T细胞在对肿瘤细胞的免疫监控和杀伤中起着至关重要的作用。但是，肿瘤细胞能够利用多种方法来抑制T细胞的抗肿瘤活性，从而逃避机体免疫系统的攻击。因此，提高T细胞的活性对治疗肿瘤极其关键。上海科技大学生命学院王皞鹏教授课题组与加州大学旧金山分校及中山大学合作利用CRISPR全基因组遗传筛选，系统性地研究了T细胞激活的分子机制，绘制了人类T细胞功能的调控图谱。

目前，基于T细胞的肿瘤免疫疗法已经在临床上取得令人瞩目的成功，具有广泛的应用前景。但现有的治疗方法只对一部分肿瘤病人有效，还有相当程度的副作用。因此，进一步研究T细胞激活的调控机理，将有助于开发新的肿瘤免疫治疗方法以改善疗效，让更多病人受益。

近年来，基于CRISPR的筛选技术发展迅速，已成为科研人员对各种重要生物问题进行研究的“利器”。然而在此研究前，尚未有关于T细胞的全基因组CRISPR筛选的报道。此项研究中，王皞鹏课题组利用全基因组CRISPR遗传筛选，系统性地研究了T细胞激活的分子机制，在国际上首次绘制了人类T细胞功能的调控图谱。

值得一提的是，该项研究中所建立的全基因组筛选实验手段也可以用于解析部分重要的肿瘤免疫调控通路，帮助开发肿瘤免疫治疗的新策略。

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发表生物大分子纳米微纤材料综述

近日，上海科技大学物质学院凌盛杰教授与合作者在知名学术期刊《自然评论•材料》上在线发表关于生物大分子纳米微纤材料的综述。

在这篇综述中，凌盛杰概述了在自然界中生物大分子纳米微纤的“普适性”材料构筑策略，包括纳米尺寸限制效应、微纤的高度取向以及微纤在二维和三维空间中的各项异性及周期性排列，并阐述了这些多尺度结构对于生物材料的力学和光学性质的贡献。凌盛杰介绍了最近生物大分子纳米微纤材料的仿生设计和制备策略：包括如何模仿生物材料设计原则以构筑纳米微纤在一维到三维空间中的有序组织，从而实现材料的力学增强及特殊光学性质。此外，作者在总结之前工作的基础上，提出如何利用生物材料组学方法来更有效地利用、设计和构筑生物大分子纳米材料。

生物大分子纳米微纤广泛存在于生物结构材料中，如由纤维素、甲壳素和丝蛋白组成的纳米微纤。虽然这些生物大分子纳米材料具有不同的化学组成，但在介观尺度上，它们往往具有类似的结构组织。例如，这些生物大分子纳米组装体通常被认为是半晶体聚合物材料，且晶体尺寸大都被限制在一定的尺度。在更高结构尺度上，这些纳米微纤通常结合形成微纤维束，甚至形成高度有序的二维、三维空间排列。

这些自然界中存在的独特的材料构筑方式，不仅赋予了生物材料优异的力学性能，还使其具有特异功能。比如，通过精确控制微晶和微纤的尺寸，蜘蛛能够纺出最为强韧的丝纤维；而通过精确控制纳米纤维素在细胞壁中的取向，树木能够有效顺应（对幼龄木而言）或抵抗（对成年木而言）环境风力并调控其生长方向；通过控制甲壳素微纤在虾、蟹壳中的三维层状堆叠，虾、蟹能耐受超强外力的撞击而免遭伤害。

为了利用这些能从自然界中大量获得的生物大分子纳米组装体，最近三十年来，一系列“自上而下”和“自下而上”的方法已经被开发，从木材、虾蟹壳和蚕丝等生物材料中获得的生物大分子纳米微纤，已被制成各式各样的结构和功能材料。但遗憾的是，大多数材料的性能和功能都无法与自然界的生物材料相比。因此，深入解析生物大分子纳米微纤在自然界中的结构，并以此为灵感设计和构筑“结构-性能”优化的材料，对于生物大分子纳米微纤的高效利用尤其重要，这不仅可以大大提高生物大分子材料的使用性能，更能扩展其功能。

图说：X射线表面掠入射小角散射实验布局和原理图 上海科技大学供图

原位观测胶体粒子自组装过程

胶体粒子可溶于液体或吸附于液体的表面，这不仅是常见的自然现象，还被广泛应用于物理、材料和化学等领域，因此，对胶体粒子的研究具有重大的科学意义。上海科技大学物质学院陈刚教授课题组利用同步辐射X射线表面掠入射小角散射技术，原位观测胶体粒子在气液界面处自组装形成二维超晶格结构的过程，并由此破解了一个困扰学术界近四十年的谜题。

1980年，美国科学家在利用光学显微镜观测胶体粒子的二维结晶过程时，发现在有限范围的液面上布置一定量的胶体粒子时，在库伦相互排斥作用下它们会形成有序和晶态的阵列。在之后的研究中，科学家们不断发现胶体粒子在没有外力的作用下也会自发形成长程有序的亚稳态排列。

在经典库伦定律下，带有同种电荷的粒子之间相互排斥；然而实验中观测到胶体粒子长程有序的排列说明它们之间存在着长程的相互吸引力。显然，这一物理现象无法用经典的静电理论进行全面的解释。从上世纪80年代开始，围绕这一长程作用力的来源，全世界科学家们开展了不懈的实验和理论研究，但至今对于其内在的物理机制仍有很大的争议，实验和理论之间也存在诸多分歧。概括而言，造成这一看似简单却长期困扰科学家的物理难题的主要原因是：对于液体界面处的微观物体，我们所能使用的研究手段非常有限。

在这项研究中，陈刚课题组首次将同步辐射X射线表面掠入射小角散射技术应用于胶体粒子在气液界面处的自组装研究。这一方法不但可以原位地跟踪观测胶体粒子在界面内的结构演变过程，同时可以跟踪测量其相对于界面的位置和结构的变化。通过这一研究，研究人员观测到胶体粒子在气液界面处从无序的分散状态，经过多个亚稳态，最后形成稳定的二维六角密排的超晶格结构的过程。在这一过程中，他们意外发现，随着胶体粒子之间相互靠近，它们在液体中的浸润深度（或接触角）发生了变化。这一突破性的发现是之前的研究没有也无法实现的。由于胶体粒子浸润深度的变化，使其周围液面发生形变形成凹面，当相邻粒子之间的凹面相互重叠时会产生毛细力，而这一由液面弯曲形成的毛细力正是导致带相同电荷的胶体粒子之间长程相互吸引的真正原因。为了进一步分析胶体粒子之间的相互作用势，研究人员进行了完整的有限元分析与模拟。至此，一个曾经困扰全世界科学家们将近四十年的谜题得以破解。