抗抑郁领域的“明星分子”和体内蛋白怎么结合？上海科学家破解奥秘为新药研发提供基础

图说：氯胺酮快速抗抑郁作用机制的解析给抑郁症患者带来了新的曙光  来源/中科院脑科学与智能技术卓越创新中心（除署名外下同）

“你就是想得太多，闲的！”“别给自己懒找借口了！”知道吗，你轻描淡写交流的对象，很有可能是抑郁症患者。在世界上有超过3亿人患有抑郁症，而现有疗法对其中近1亿难治性抑郁症患者无效，他们代表着一个重大的未来医疗需求。

中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心、神经科学国家重点实验室竺淑佳研究组与中科院上海药物所罗成研究组合作，通过冷冻电镜和分子动力学模拟等技术，揭示了抗抑郁药氯胺酮靶向人源NMDA受体的分子机制，为新型抗抑郁药物的研发提供了重要基础。相关成果于北京时间28日深夜在线发表于国际顶尖学术期刊《自然》（Nature）。

图说：竺淑佳研究组

氯胺酮“意外问世”奥秘无穷

抑郁症影响了全球3亿多人口，每年有数万抑郁症患者自杀。抑郁症以显著而持久的心境低落为主要特征，伴以兴趣丧失、睡眠障碍、自我评价过低等症状，严重者会出现自杀意念或自伤自杀行为。

竺淑佳研究员介绍，抑郁症并不是简单的心理问题，在出现症状前，大脑已经发生了病理性改变。过去的研究发现，大脑中5-羟色胺（血清素）水平与情绪调控有关。因此，药物研发也集中在通过提高突触间隙5-羟色胺的含量来缓解抑郁。

传统抗抑郁药物的销售额每年以百亿美金计，但这些药物起效很慢——需要持续用药几周甚至数月，副作用也非常明显，并且对临床上1/3的抑郁症患者没有疗效。

氯胺酮是天使也是魔鬼。它最初的“使用说明书”是医用麻醉剂，后来“误入歧途”让人成瘾。21世纪初，临床试验意外发现了氯胺酮的快速抗抑郁效果，一剂亚麻醉剂量的用药能在几小时内缓解抑郁症状。

2019年3月，美国FDA批准了一款创新抗抑郁疗法，其主要成分正是氯胺酮。在抑郁症小鼠模型实验里，研究人员发现，氯胺酮能够重塑许多之前曾存在、但在长期压力下消失了的突触。而小鼠在用药后神经微环路的功能也得到了修复。

不过，科学家们并不知道，氯胺酮快速产生疗效的具体作用机理是什么。此外，“硬币的另一面”——氯胺酮的致幻和成瘾等副作用，也鞭策着科研人员攻克这个在治疗抑郁症上潜力巨大的分子。

图说： 竺淑佳在实验中

“诺奖技术”助力锁定关键点位

先来认识一下这项成果的另一位“主角”：NMDA受体。它被称为人类大脑学习与记忆的分子开关，是一种在人类大脑皮层中广泛分布的离子通道蛋白，参与大脑发育及神经元活动。国际知名药企近年来研发的神经类疾病药物，多以NMDA受体为靶点——FDA此前批准的抗抑郁症新药同样是NMDA受体的拮抗剂。

氯胺酮和NMDA受体之间有怎样的联系？已有的研究显示，氯胺酮可通过抑制NMDA受体通道活性，参与到突触传递及突触可塑性信号通路的调控，进而恢复慢性压力导致的皮层与海马区域的突触损伤。“因此，解析氯胺酮在NMDA受体上的结合位点，并阐明氯胺酮与NMDA受体之间如何相互作用，就显得非常重要了。”竺淑佳介绍，她长期从事NMDA受体结构与功能的系列研究，取得了一系列关键突破。

人体内的NMDA受体多达上百种亚型，研究团队瞄准了成年哺乳动物脑内最主要的两类亚型：GluN1-GluN2A和GluN1-GluN2B受体，并运用冷冻电镜技术解析了它们的三维结构，获得了3.51埃的图像——这是个相当高的分辨率了。

冷冻电镜，是2017年诺贝尔化学奖的“宠儿”。它的出现使研究人员可以将运动着的生物大分子冷冻，并将它们的过程机制进行成像。

高分辨率的蛋白质分子结构解析，的确助科研人员一臂之力——研究团队在NMDA受体的跨膜区发现了氯胺酮的电子云密度图，进而确认了氯胺酮的结合位点在离子通道的门控与选择性过滤器中间的空腔内。

通过点突变筛选及电生理实验，两个关键氨基酸“浮出水面”：GluN1-N616及GluN2A-L642。“这两个位点的突变会显著影响氯胺酮抑制NMDA受体通道活性的效力，有力地证明了这两个关键氨基酸在氯胺酮抑制通道活性过程中发挥了重要作用。”竺淑佳解释。

图说：相关实验结果

期待助力原创新药研发

氯胺酮也是一个手性分子，有S和R两种镜像异构体，两者对NMDA受体的亲和力有3-5倍的差异。据透露，我国药企也在开展R镜像异构体的临床试验。临床发现，S型起效快，但作用时长不如R型。为探寻个中缘由，上海药物所罗成团队开展了分子动力学模拟。

“如果说病人去医院检查，发现相关点位有突变的话，就能为医生诊断和治疗提供关键依据。”在竺淑佳看来，这项成果既揭示了靶向谷氨酸能受体快速抗抑郁新药的分子机制，同时为抗抑郁新药设计和个性化精确医疗提供了重要信息。

“希望我们的研究能为我国科学家设计具有自主知识产权的快速高效、低副作用的抗抑郁症药物给予帮助。”竺淑佳表示。

著名结构生物学家、中科院院士张明杰认为，竺淑佳团队的这一突破性工作有着极其重要的科学意义和临床价值，极大推进了对于NMDA受体工作机制的科学认知，也提示科研人员可以通过多靶点来调控NMDA受体进而取得具有更佳临床表现的治疗抑郁的药物组合。

浙江大学医药学部主任、中科院院士段树民评价，在氯胺酮快速抗抑郁机制研究方面，我国科学家这几年有持续的高质量工作产出，显示我国在这一领域走在了国际前沿。

呼吁更多关注抑郁症患者

人们对抑郁症知之甚少，甚至满是误解。事实上，未经世事的儿童也有患抑郁症的风险，研究表明，抑郁症在儿童中的发生率为0.4-2.5%，患儿多表现为作天作地，然后被盖章为“熊孩子”；而老年人、女性，尤其是产后妇女更易患上抑郁症。

来源/东方IC

尽管如此，目前中国的抑郁症患者就诊率却不足10%。“抑郁症并不是简单的心理疾病，而是非常常见的精神疾病。通过治疗，抑郁症是可逆的。”竺淑佳表示。

开始这项研究，发生在竺淑佳闺蜜伯母身上的故事有很大的刺激。70岁的老人自述身体不适，可常规检查下来一切正常。家人们没有往抑郁症方面考虑，结果老人走向了不归路。这项研究成果被《自然》接收的时候，竺淑佳认识的一位抑郁症患者也企图自杀。她告诉大家，做科研的目的不是为了单纯发论文，而是为了解决科学问题，帮助更多的人。

新民晚报记者 郜阳

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