治疗肥胖症的热门靶标饥饿素受体，被上海科学家“看清了”！

来源/东方IC

食物摄取是维持人类生命最基本的活动之一，这一过程主要由两类内源性激素——瘦素和饥饿素共同调控。其中，饥饿素也是科学家眼中治疗肥胖症的热门靶标之一。中国科学院上海药物研究所蒋轶/徐华强团队联合谢欣团队，在国际上率先发现了饥饿素受体分别结合内源多肽激素——饥饿素和促生长激素释放肽-6，以及Gq蛋白信号复合体的近原子分辨率结构，揭示了饥饿素受体独特的配体识别和激活的分子机制。相关成果在北京时间今天下午发表于《自然·通讯》上。

瘦素和饥饿素分别发挥抑制和促进食欲的作用，两者的平衡共同调控机体的能量稳态。饥饿素是目前唯一已知由胃组织分泌的促食欲激素。该激素通过血液循环作用于脑垂体中的饥饿素受体，感知饥饿进而发挥促食欲作用。同时，饥饿素也是目前唯一被发现在生理状态下被脂肪酸修饰的内源多肽激素，其第三位丝氨酸可经酰基转移酶催化发生辛酰化修饰，该修饰对饥饿素识别和激活饥饿素受体至关重要。

由于饥饿素系统重要的生理功能，饥饿素受体也成为当前治疗肥胖症等代谢性疾病的热门靶标之一。然而，由于饥饿素与其受体复合物等关键结构的缺失，有关饥饿素识别饥饿素受体的模式、辛酰化修饰在饥饿素识别受体中的机制，以及饥饿素受体激活机制等关键科学问题尚未解决，这也为理解饥饿素的作用机制，以及开发靶向饥饿素受体的药物带来了巨大挑战。

在这项研究中，团队成员利用冷冻电镜的手段解析了饥饿素受体分别结合饥饿素和促生长激素释放肽-6，以及下游Gq蛋白两个复合物的结构，分辨率分别为2.9和3.2埃。结合配体结合和细胞功能分析，该研究揭示了饥饿素和GHRP-6与饥饿素受体结合口袋的精确结合模式。团队还提出了由辛酰化基团促进饥饿素在口袋的正确定位，并结合和激活受体的作用模型。这项工作为理解饥饿素受体的配体识别和激活机制提供了精准的结构模型，也为靶向饥饿素受体的药物设计提供了新机遇。

新民晚报记者 郜阳