发现国人肺腺癌新型融合基因，肿瘤医院肺癌团队在非小细胞肺癌研究领域获多项突破

近日，复旦大学附属肿瘤医院胸外科主任、胸部肿瘤多学科综合诊治团队首席专家陈海泉教授领衔的一系列关于非小细胞肺癌方面的研究，揭示了病理学浸润状态是影响磨玻璃结节患者生存的独立预后因子、亚实性肺腺癌（影像学表现为部分磨玻璃的肺腺癌）具有独特的临床和预后特点；并发现了肺腺癌新型融合基因，为过往无法进行靶向治疗的一部分肺腺癌患者带来新希望。

磨玻璃结节分类而治

病理学浸润状态决定预后

随着胸部低剂量螺旋CT筛查的普及，越来越多的磨玻璃结节在临床工作中被发现，但是关于肺部磨玻璃结节的规范诊治目前仍无定论。2018年，陈海泉教授团队的一项临床研究发现，对于磨玻璃结节的预后，病理学的浸润状态至关重要。研究表明，影响患者生存的独立预后因子为病理学的浸润状态。浸润前状态（原位腺癌/微浸润性腺癌）和浸润后状态（浸润性腺癌）对肺癌患者的生存影响不同。相比之下，术前的影像学特点及临床特征并不能很好地预测患者预后。这是一项针对736例在2008-2014年间复旦大学附属肿瘤医院胸外科手术切除的磨玻璃结节型肺腺癌患者临床病理特征及预后的回顾性研究。研究结果表明磨玻璃结节型肺腺癌患者预后良好，5年无疾病生存率达95.76%, 5年总体生存率达98.99%，明显高于整个肺腺癌人群的生存率。

来源/采访对象供图

该研究结果引起陈海泉教授团队的进一步思考，虽然有些磨玻璃结节已经是浸润性腺癌（即已进展到浸润后状态），但这部分患者经过合理有效的手术治疗后，同样能够获得理想的远期生存。因此，陈海泉教授团队在此基础上，进一步分析了影像学上表现为部分磨玻璃的亚实性肺腺癌患者的临床病理特征及预后，同时和实性的肺腺癌患者进行比较。研究结果验证了最初的设想，即亚实性肺腺癌具有独特的临床病理学特征及预后特点，是不同于实性肺腺癌的一类特殊的临床亚型。这一研究结果是对亚实性肺腺癌的重新认识，有助于对亚实性肺腺癌患者提供更加合理有效的诊治。

基于上述两个针对磨玻璃结节型肺腺癌的临床研究，陈海泉教授团队进一步扩大研究对象，纳入了2010名病理分期为I期的浸润性非小细胞肺癌患者继续深入研究。研究发现，在该患者群体中，所有I期患者的5年总生存率为88.2%，5年无复发生存率为80.3%。根据这部分患者CT影像学的表现，分为纯磨玻璃结节组、亚实性结节组（影像学表现为部分磨玻璃）和实性结节组。通过比较这3组患者的预后，研究人员发现纯磨玻璃组的患者虽然为浸润性腺癌，但是预后极好，术后5年无复发生存率达100%。这一研究除了再次验证亚实性结节和实性结节的临床病理特征不同外，还发现两者的预后因子存在明显差异。

“研究数据呈现出不少出乎意料的结果，如在亚实性结节组，胸膜浸润与否并不影响患者的预后。”陈海泉说，“在实性结节组，腺癌的病理亚型也不影响患者的预后。”

建立多原发肺癌诊断流程

为“磨玻璃结节型肺癌”争取更多手术机会

磨玻璃结节型肺癌的另一突出临床表现是“多发”，不少患者在初次检查就已发现不止一个磨玻璃结节。对于这部分多发结节患者该如何诊治？这也是目前肺癌研究领域聚焦的热点之一。

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早在2014年，陈海泉教授团队已对131例多发肺癌手术后的病人进行了临床资料、肿瘤组织学和基因突变、以及生存时间和状态的分析和总结，发现当现有的临床指南不能作出明确判断时，通过检测肿瘤基因突变的遗传学分期依然可以作出正确判断，从而更好地指导临床治疗策略；另外，还提出了对此类疾病的基于组织亚型和基因改变的鉴别诊断方案，并用术后无病生存期作为反向验证，最终建立起一套基于术后病理分类和分子分型的多原发肺癌的诊断流程。

受到前项研究的启发，陈海泉教授团队进一步增加病人样本量，总结2008年至2016年在复旦大学附属肿瘤医院胸外科诊治共695例多发结节患者的临床病理特征与长期预后资料，进行深入挖掘。该项研究发现，多发肺癌最常见的表现形式是“磨玻璃结节型肺癌”，包括多发磨玻璃结节型肺癌（Multi-GGO，占比69.9%）和磨玻璃结节伴一个实性结节型肺癌（Multi-solid）。

数据显示，这类多发肺癌患者接受肺癌切除手术后，五年无病生存率与单发的肺癌术后相当，强烈提示“磨玻璃相关性肺癌”为表现的肺部多发恶性肿瘤患者应当作为多原发肺癌对待，已区别于肺内转移瘤，从而避免因医师对多原发肺癌认识不足导致这部分病人失去手术治疗的最佳时机。综合以上数据，陈海泉教授团队总结建立起一套实用的诊断流程，作为初步的多原发肺癌诊断标准。

发现国人肺腺癌新型融合基因NRG1

肺腺癌靶向治疗有望获新进展

而在非小细胞肺癌中，肺腺癌患者占比超过40%。针对晚期的肺腺癌患者，以表皮生长因子受体（EGFR）基因突变和间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因融合为靶点的靶向治疗，已经成为标准一线治疗方案。

“驱动基因突变”是非小细胞肺癌有效靶向治疗的关键。陈海泉教授团队对1681例手术切除肺腺癌样本进行9种驱动基因突变和融合检测，发现仅有84.8%的肺腺癌患者具有明确的驱动突变或融合，仍然存在15.2%的肺腺癌患者因驱动突变/融合为阴性，而丧失了靶向治疗的机会，往往只能采取化疗、放疗等传统治疗手段。

能否为驱动突变/融合为阴性寻找更多可能？陈海泉教授团队在梳理过往研究中发现，NRG1融合基因存在于0.2%的西方肺腺癌患者，且阿法替尼等靶向药物对带有NRG1融合基因的患者表现出了显著的临床治疗效果。在此基础上，陈海泉教授团队尝试通过采用RNA-based NGS方法对177例已知驱动突变/融合阴性的肺腺癌样本进行通量筛选。

在经过一系列的筛选比对后，陈海泉教授团队发现中国肺腺癌人群中有0.48%（8/1681）的患者尚存在可用于靶向治疗的少见融合，包括：NRG1融合（6/1681），EGFR融合（1/1681）和MET融合（1/1681），其中ITGB1-NRG1，EGFR-SHC1和CD47-MET这3中融合基因为国际上首次报道。

陈海泉教授强调，这项研究结果不仅表明国人肺腺癌患者存在NRG1融合基因的比例高于西方患者，还发现了更多其他类型的融合基因，这无疑为中国肺腺癌患者带来了更多新的希望。